Medisin mot kreftspredning fra Bergen og Harvard

Kreftspredning eller metastasering er en forferdelig ting. Den «frø og jord»-hypotesen («seed and soil») som ble lansert av Stephen Paget i 1889 er nå allment akseptert som forklaring på hvordan kreftceller («frø») er i stand til å lage til fruktbar jord» (mikromiljø) i fjerntliggende organer som kreften sprer seg til. Men dette konseptet kan ikke forklare hvorfor noen svulster ikke sprer seg eller metastaserer.

Forskere ved Weill Cornell Medical College har nå løst dette mysteriet ved å vise at ikke-metastaserende krefttyper faktisk forgifter «jorden» ved å generere et mikromiljø som blokkerer kreftceller fra å slå seg ned og vokse i fjerntliggende organer. Forskerne fant også to viktige proteiner som er involvert i denne prosessen ved at de dramatisk undertrykker kreftspredningen.

Prosaposin

En teoretisk modell av prosaposin.

Svulsten skiller ut et protein, prosaposin, som får mikromiljøet til å produsere Thrombospondin 1 (TSP-1). Dette fungerer som en «gift» som hindrer kreftcellene i å slå seg ned. Studien, publisert i 30. april-utgaven av Cancer Discovery, gir håp om at en medisin basert på disse to potensielt terapeutiske proteinene kan bidra til å holde kreft i sjakk og hindre den i å metastasere.

«De fleste kreft-relaterte dødsfall skyldes metastaser, men det er ingen godkjente målrettede medikamenter som har vist noen betydelig effekt i behandlingen av kreftspredning. Nå får vi endelig en rød tråd som vi kan nøste opp for å utvikle spesifikk anti-metastatisk behandling,» sier studiens ledende forsker, Dr. Vivek Mittal, førsteamanuensis i celle- og utviklingsbiologi i thoraxkirurgi og direktør for Neuberger Berman Foundation Lung Cancer Laboratory ved Weill Cornell Medical College.

«Vi har en jobb å gjøre for å omsette denne nye innsikten i fruktbar klinisk nytte, men våre funn er, så langt, veldig spennende,» sier Dr. Mittal.

Forskere fra Children Hospital i Boston, Harvard Medical School og Universitetet i Bergen, Norge, har bidratt til denne studien.

Utnytte det naturen har gitt
Forskere har lenge visst at ikke alle primære svulster metastaserer, men ingen visste hva som forhindret kreftspredning i disse «metastase-inkompetente» svulstene. Denne nye studien ble gjennomført for å avdekke nettopp den mekanismen.

«Den nye tanken var at hvis vi kan lære hvorfor visse kreftformer ikke sprer seg, vil vi kunne utnytte den kunnskapen til å blokkere metastatiske svulster,» sier Dr. Mittal.

Forskere forstår ikke hvorfor noen svulster ikke «ønsker» å spre seg. «Det går mot deres «stillingsbeskrivelse»», sier Dr. Mittal. Han teoretiserer at metastaser oppstår når de barrierene som kroppen setter opp for å beskytte seg mot kreft, rives. Men det finnes noen svulster der noen av barrierene fortsatt kan være intakte. «Så det antyder at de primære svulstene vil fortsette å vokse, men at en medfødt beskyttende barriere fremdeles eksisterer som hindrer dem fra å spre seg og invadere andre organer,» sier Dr. Mittal.

Hva forskerne fant er at på samme måte som vanlige svulster sender også metastase-inkompetente svulster ut signalmolekyler som etablerer det som er kjent som en «pre-metastatisk nisje» i fjerntliggende organer. Disse nisjene som består av celler fra beinmargen og ulike vekstfaktorer har blitt beskrevet tidligere av andre, inkludert Dr. Mittal som den fruktbare «jord» som sirkulerende kreftcelle-«frø» kan vokse i.

Dr. Raúl Catena, postdoktor i Mittals laboratorium og hovedforfatter av Cancer Discovery-studien, fant en viktig forskjell mellom tumor-typer. Metastatisk-inkompetente svulster viste systematisk økt ekspresjon av TSP-1, et molekyl som er kjent for å hindre kreftvekst. Dessuten, økt TSP-1-produksjon ble funnet spesielt i myeloide beinmargceller som utgjør den metastatiske nisjen. Disse resultatene var slående, fordi for første gang ble beinmarg-avledede myeloide celler påvist å være de viktigste produsentene av TSP-1, sier Dr. Mittal.

I tillegg fant Weill Cornell og Harvard-forskere at prosaposin, som hovedsakelig utskilles fra metastatisk inkompetente svulster, første til økt ekspresjon av TSP-1 i premetastatiske lunger. Dermed virker prosaposin sammen med TSP-1 for å omgjøre pro-metastatiske myeloide celler i den metastatiske nisjen, til celler som ikke er gjestfrie mot sirkulerende kreftceller. «De selvsamme myeloide cellene i den metastatiske nisjen, som vi vet kan fremme metastasering, kan også induseres under kommando av en metastatisk inkompetent primærtumor til å hemme metastasering,» sier Dr. Mittal.

Forskerteamet fant at den TSP-1-induserende virkningen av prosaposin lå i et 5-aminosyrer langt peptidområde i proteinet. Dette peptidet induserte alene TSP-1 i beinmargcellene og undertrykte effektivt metastatisk spredning i lungene hos muse-modeller av brystkreft og prostatakreft. Dette 5-aminosyrer lange peptidet med TSP-1-induserende aktivitet har potensiale til å bli direkte benyttet som et enkelt og sikkert terapeutisk middel mot metastatisk kreft. Forskerne har begynt å teste prosaposin i andre tumortyper eller metastaseringssteder.

«Disse funnene har betydelige kliniske implikasjoner,» sier Dr. Mittal. «Ikke bare er det teoretisk mulig å lage prosaposin-baserte legemidler som induserer TSP-1 for å blokkere kreftspredning, men man kan potensielt også lage ikke-invasive prognostiske tester som kan forutsi om en kreftsvulst vil metastasere.»

Ifølge forskere vil kvantifisering av prosaposin og TSP-1 i en kreftpasients blod kunne forutsi svulstens metastatiske potensiale.

«Disse funnene kan representere flere unike gjennombrudd. Studien gir en konkret strategi for å forebygge kreftspredning, og denne strategien vil også være den første som er rettet mot mikromiljøet i de organene kreften sprer seg til,» sier Dr. Mittal.

«Hvorfor en svulst vil blokkere sin egen evne til å invadere og spre seg er et tankekors,» sier Dr. Mittal. «Men det er nå opp til oss å utnytte de ledetråder naturen har gitt oss til nytte for våre kreftpasienter.»

Forskerteamet inkluderer også, fra Weill Cornell Medical College, Tina El Rayes, Hyejin Choi, Dingcheng Gao, Seongho Ryu, Natasha Joshi; Sharrell B. Lee, Nandita Bhattacharya, Suming Wang, Diane Bielenberg og Randolph S. Watnick fra Children Hospital Boston og Harvard Medical School, og Svein Haukaas, Karsten Gravdal, Ole J. Halvorsen og Lars A. Akslen fra Universitetet i Bergen, Norge.

Denne studien ble støttet med tilskudd fra National Institutes of Health, Den Norske Kreftforeningen, Norges Forskningsråd og the Cornell Center on the Microenvironment and Metastasis.

Vi krysser fingrene!

Advertisements

Om Sunny

Helsearbeider
Dette innlegget ble publisert i Generelt om kreft, Om behandlingen, Uncategorized og merket med , , . Bokmerk permalenken.